RSV病毒每年致20万儿童死亡，疫苗能扭转吗？

当前，RSV病毒在多国有肆虐之势。给医疗保健系统带来巨大压力。与之对应的是，截至目前，医疗界尚无针对RSV感染的特效药物及疫苗上市，感染者仍在饱受折磨。

撰文 | 凌骏

继新冠病毒、流感病毒传播后，这个冬天，一种名叫“呼吸道合胞病毒”（RSV）的病原体因其超强的传播力和严重的致命性，正在受到全球医疗界的高度关注。

长期以来，因被笼统地归为“感冒”，大多数人并不了解这一病毒。RSV是一种常见的，通过空气传播的RNA病毒，它与流感相似，会带来发热、咳嗽等症状，严重时还会引发呼吸窘迫，甚至造成气道完全堵塞，引发呼吸衰竭和死亡。儿童、老年人及免疫功能受损的成年人是RSV的易感人群。

对婴幼儿来说，RSV的“杀伤力”更大，远高于奥密克戎。世界卫生组织数据显示，每年约有6400万儿童感染RSV，其中约有20万儿童死于RSV病毒感染，是导致儿童死亡的重要因素。此外，RSV还造成全球每年36万成人入院，超2.4万成人死亡。

进入冬季，RSV又有肆虐之势。美国、德国、英国、法国等欧美国家的RSV病例数激增，已有大量患儿涌入医院，给医疗保健系统带来巨大压力。与之对应的是，截至目前，医疗界尚无针对RSV感染的特效药物及疫苗上市。

一个值得期待的消息是，为加速审查“治疗严重或威胁生命疾病的新药”，当地时间1月30日，美国食品药品监督管理局(FDA)授予莫德纳Moderna的RSV候选疫苗“突破性疗法”称号。

虽然该疫苗仍未上市，但医疗界对此满怀期待，它会成为遏制RSV病毒传播、挽数众多患者的“新武器”吗？

历经半个世纪，RSV疫苗为何迟迟无法问世？

王年爽是清华大学博士、结构疫苗学专家，被媒体描述为“把成果写入数十亿剂疫苗的科学家”。他和团队的科研成果曾直接助推了新冠mRNA疫苗的问世。而他在美国博士后期间的导师，正是RSV疫苗研发路上的奠基人。

他告诉“医学界”，“相比三年来已有数十款新冠疫苗问世，人类过去超半个世纪对RSV疫苗的科研攻关，均以失败告终。”他预测，“若RSV疫苗最终获批，或将成为除新冠疫苗外，全球最畅销的一款疫苗。”

为何RSV疫苗的研发难度如此之大？王年爽解释称，成败取决于病毒表面一种不稳定的蛋白——F 蛋白，它在入侵人体细胞时会改变自身形态。

“类似于新冠病毒入侵人体需要通过表面刺突蛋白（S蛋白），F蛋白是RSV入侵人细胞的主要‘钥匙’。”王年爽说，“在入侵细胞前、后，F蛋白分别有两种构象，只有针对入侵细胞前构象（pre-F）的疫苗，才能诱导强烈的免疫反应。”

但关键问题是，最初科学家并不知道这一过程的存在。“即便后来发现了其中原理，但因为pre-F极其不稳定，试验中得到的都是入侵后，即‘变了样’的F蛋白（post-F)。”王年爽说。

而针对post-F设计的疫苗，不仅无法诱导足够的有效中和抗体，还会产生一些“无效抗体”，激发一系列安全性问题。这是半个世纪来RSV疫苗研发屡遭滑铁卢的主要原因。

直到关键人物的出现——王年爽的博士后导师，美国结构疫苗学家Jason McLellan ，才为此后的RSV疫苗研究铺平了道路。

事实上，在Jason McLellan 第一次将科研目光投向RSV时，没有人知道F蛋白长什么样子。2011年，历经3年研究，Jason McLellan首次绘制出了F蛋白的post-F版本。紧接着，他和团队又花了两年时间，测试了数千种人类抗体，找到了能有效锁定 F蛋白的确切部分，2013年“pre-F”版本最终完成。

这是RSV疫苗研发史上的里程碑，不同于传统的灭活、减活疫苗，针对特定疾病，先弄清楚什么样的抗原才能诱导最强烈的免疫反应，再去构建这个抗原并设计疫苗，这是21世纪初结构疫苗学领域首次提出的理论，而Jason McLellan 则是第一个将其变为现实的人。

王年爽在个人微博中写道，“我的导师采用结构设计的手段，成功稳定了F蛋白融合前的构象，这代表了基础研究的决定性突破，临床试验由此逐渐展开。”2013年，《科学》杂志将“年度十大科学突破”授予了Jason McLellan 主导的这一项研究。

在研究成果发布后，全球几家巨头制药公司立即跟进，重回RSV疫苗研发赛道，对应的疫苗在2017年左右接连进入临床试验——使用的都是经过结构设计的pre-F。

值得一提的是，作为Jason McLellan 的第一位博士后研究员，运用相同的原理，王年爽在2016年发明了稳定S蛋白技术（S-2P），在新冠疫情暴发后被广泛运用于新冠疫苗设计和生产，包括现在最广为人知两款上市的mRNA新冠疫苗。2022年，王年爽与实验室成员也运用该技术，快速解析出了全球首个新冠病毒的S蛋白结构。

感染者饱受折磨，RSV会迎来最终审判吗？

作为一种呼吸道传染性疾病，据美国疾控中心（CDC）估测，几乎所有儿童在2岁前都会感染呼吸道合胞病毒（RSV）。

去年年底，来自杭州王女士的小孩就因RSV感染而引发了肺炎，她在社交平台上记录道，孩子连续高烧不退，到了医院才检出是RSV感染。医生称，这个病没有特效治疗手段，全靠自己抗。

几天后，王女士再次前往儿童保健科，胸片显示孩子并发了支气管肺炎，经过两天的抗生素、退烧、止咳等对症治疗后，情况没有明显好转。第三天再次复诊，又发现了病毒合并细菌感染，高热依旧在持续。

与王女士有着相同经历的家长不在少数。在中国，有估算数据称，每天约有高达2500名儿童因RSV感染而住院，是全球因RSV导致儿童下呼吸道感染人数最多的国家之一。

复旦大学附属儿科医院传染科主任曾玫公开去年介绍，称对于肺部正处于关键发育期的婴幼儿来说，RSV感染可能会引发哮喘、活动耐力下降等呼吸系统受创后遗症，肺功能受损的影响可持续10年以上。

由于缺乏疫苗和特效药，临床医生只能在RSV感染者出现并发症后进行辅助或对症治疗，如吸氧、雾化、机械通气等。

更早前，只有一款在1998年上市的单克隆抗体药物可以对付RSV感染，“但它需要每个月注射一次，价格不低，保护效果也并不理想，没有得到广泛应用。”王年爽说，“因此最新几款RSV疫苗突破性的进展，在全球的疫苗、公卫学界届引起了轰动。”

1月17日，Moderna宣布旗下RSV疫苗在60岁以上人群中令人鼓舞的效果。在预防RSV感染引起的两种或以上下呼吸道症状中，提供了83.7%的保护力，预防3种及以上为82.4%。

同样是60岁以上人群，根据Pfizer在2022年8月发布的数据，旗下RSV疫苗预防严重疾病的有效性为85.7%。两个月后，GSK公布的有效性为 94.1%。“除了低龄儿童，老年人同样是RSV感染后的风险人群。”王年爽说，“主要因为先前自然感染后产生的免疫力在老年人中已经衰退，同时他们的基础健康情况也更不理想。”

而针对儿童，制药公司目前采取的是“母体接种”策略，即给孕妇接种疫苗以提高总抗体数量，然后这些抗体再转移到新生儿上。Pfizer在去年11月的一份新闻稿中称，该策略在婴儿出生后90天内，对重症RSV病例的疗效为81.8%。

“和新冠疫苗一样，直接在新生儿身上进行的临床试验，推进速度往往慢得多，主要是出于安全性考量，谨小慎微。”王年爽称，目前看来，“母体接种”是最现实且快速的策略。

此外，还有一款直接针对婴儿的单抗药物也在去年完成了III 期临床，相比98年的“老版单抗”，数据表明五个月接种一次就能提供足够的预防保护，目前也在FDA 的上市审查之中。

“上述产品的保护力数据都非常好，极有可能在短期内获批。”王年爽称，不同于新冠病毒，RSV目前的主流毒株只有两种，且不易发生变异，免疫逃逸的情况不太容易发生，一种疫苗就能提供持续的保护。“这也意味着不同公司的疫苗间，会形成一定的市场竞争关系，在价格上对公众和相关部门会带来利好。”

据报道，对60以上人群使用的适应症，最快的一款RSV疫苗有望于今年5月获批。

“我不是个感性的人，但仍旧感到哽咽。” 去年，身为RSV疫苗奠基者的Jason McLellan也在第一时间得知了这些突破性的进展。

如今，Jason McLellan的研究重心早已转向其他疾病疫苗的开发，包括百日咳——目前的疫苗在接种后几年内就开始失效。谈及在RSV疫苗领域的工作，他在接受采访时说，“一种真正有效的疫苗将挽救数百万人的生命，人们将在地球上度过更多的日子，有更多时间陪伴相爱的人，这就是疫苗学家的梦想。”